Podocyte Injury in Human Primary Membranous Nephropathy: Evidence Supporting a Role for Complement
Notice bibliographique
Résumé
Background: Primary membranous nephropathy (PMN) is the leading cause of nephrotic syndrome in adults and a common cause of end-stage kidney disease (ESKD). The Heymann’s nephritis rat model of PMN shows that proteinuria is complementmediated. However, the pathogenetic role of complement in human PMN remains unclear. We aim to demonstrate that complement activation can have both structural and functional effects on podocytes. Methods: An in-vitro model of immortalized human podocytes (from Moin Saleem, Bristol, UK) was used for all the experiments. Cells were exposed to 25% serum of 19 PMN patients (from the Toronto Glomerulonephritis Registry). Complement deposition was detected by immunofluorescence (IF). As positive control, cells were pre-sensitized with anti-CD59 and exposed to 25% normal human serum (NHS) to induce complement activation. Changes in intracellular calcium were monitored using a fluorescent dye (Fluo 8-AM), acquiring images every 20 seconds (up to 10 minutes) by confocal microscopy. Calcium effects on mitochondrial membrane potential were measured by flow cytometry. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) changes were analyzed by bioluminescence. Actin cytoskeleton re-arrangements were evaluated by IF. Wound healing assays were performed to study functional effects on cell migration. Results: Incubation with 25% PMN serum led to deposition of both C3b and C5b9 on the cell surface, which was significantly higher compared to controls (p < 0.05). Complement activation induced a significant rise in the intracellular calcium levels. Loss of mitochondrial membrane potential was also observed, together with intracellular ATP decrease, disruption of the actin cytoskeleton and impaired cell migration. Effects of both structure and function of podocytes were reversed by inhibition of the terminal complement pathway. Conclusions: Complement is active in PMN, leading to both structural and functional effects on podocytes. Effects can be reversed by inhibition of the terminal complement pathway. Further studies are needed to fully understand the consequences of complement activation on the podocyte energy machinery and the rationale for the use of complement inhibitors in PMN. Our research may identify novel molecular treatment targets with the potential of improved patient outcomes and quality of life.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».