Renal Tubule-Specific NRF2 Deletion Downregulates SGLT2 and Angiotensinogen Expression and Ameliorates GFR and Kidney Injury in Akita Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Nuclear factor erthyroid-2 related factor 2 (NRF2) expression is increased in kidneys of mice and patients with diabetes. We have reported that overexpression of NRF2 in renal proximal tubular cells (RPTCs) increases sodiumglucose co-transporter 2 (SGLT2) and angiotensinogen (AGT) expression and exacerbates dysglycemia and progression of nephropathy in type 1 diabetic (T1D) Akita Nrf2-/-/Nrf2RPTC transgenic (Tg) mice (Diabetes 2021). However, the pathophysiological role of renal NRF2 in the progression of diabetic kidney disease (DKD) is not well understood. We now report the impact of Nrf2 deletion specifically in renal tubules (RT) of Akita mice on the expression of SGLT2 and AGT in RPTCs in the setting of hyperglycemia and kidney injury. Methods: Akita RT-specific Nrf2 knock-out (Akita Nrf2RT KO) mice were generated by crossbreeding Akita with Nrf2RT KO mice using Pax8-Cre (through crossbreeding male Nrf2 floxed mice with female RT-specific Cre deleter (Pax8-Cre) mice). Immunostaining on kidney sections, Western blot (WB) and real-time qPCR (RT-qPCR) were employed to assess protein and gene expression in isolated RPTs. Physiological and kidney morphological changes were assessed in male Akita Nrf2RT KO, Akita Nrf2lox/lox, non-diabetic Nrf2lox/lox and Nrf2RT KO mice at the age of 10 to 20 weeks. Results: SGLT2 and AGT expression in RPT were significantly lower in Akita Nrf2RT KO mice cf. to Akita mice. Glomerular filtration rate (GFR) was increased in Akita mice but was normalized (reversed glomerular hyperfiltration) in Akita Nrf2RT KO mice. Fasting blood glucose, glomerular tuft volume, RPTC volume, tubular luminal dilatation, tubular injury score, kidney weight and urinary albumin-creatinine ratio (ACR) were significantly increased in Akita mice vs nondiabetic Nrf2lox/lox and Nrf2RT KO mice. These abnormalities were greatly reduced in Akita Nrf2RT KO mice, except for fasting blood glucose. Fractional excretion of glucose was increased in Akita mice and increased further in Akita Nrf2RT KO mice. Conclusions: Our results show that RT-Nrf2 deletion ameliorates GFR and kidney injury in Akita mice, indicating renal NRF2 is important in tubuloglomerular feedback via down-regulation of intrarenal SGLT2 and AGT expression. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».