Renal Tubule-Specific Angiotensinogen Knockout Ameliorates Diabetic Kidney Disease in Type 1 Diabetic Akita Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Angiotensinogen (AGT), the sole precursor of angiotensins in the renin-angiotensin system (RAS), is highly expressed in the renal proximal tubules (RPTs) of mice and patients with diabetic kidney disease (DKD). We reported previously that mice specifically overexpressing Agt in RPTs (Agt-Tg) develop hypertension and kidney injury. However, the pathophysiological roles of the intrarenal RAS in DKD progression is not well-defined. We investigated whether genetic deletion of Agt specifically in renal tubules (RT) could improve kidney injury in type 1 diabetic Akita mice. Methods: We generated Akita mice with RT-specific Agt knockout (Akita AgtRT KO) by crossbreeding Akita Agtlox/lox mice with AgtRT KO (tubule-specific Pax8-Cre) mice. Male Akita AgtRT KO, Akita Agtlox/lox, non-diabetic Agtlox/lox and AgtRT KO mice were studied at 20 weeks of age. Physiological data, kidney function, and urinary angiotensin II (Ang II) were assessed. Immunostaining on kidney sections, western blotting (WB) and real-time quantitative PCR (RT-qPCR) were performed to assess protein and gene expression in isolated RPTs. Results: Agt deletion in RT did not significantly affect systolic blood pressure in Akita mice. Fasting blood glucose levels were lower in Akita AgtRT KO vs. Akita mice. Glomerular filtration rate was increased in Akita mice, but was normalized in Akita AgtRT KO mice. The urinary albumin-creatinine ratio (ACR) and Ang II levels were increased in Akita mice, but significantly decreased in Akita AgtRT KO mice. Akita mice exhibited glomerular and tubular hypertrophy, tubular luminal dilation, and necrosis; these abnormalities were markedly attenuated in Akita AgtRT KO mice. Podocyte number (defined by P57 and WT1 staining) was decreased in Akita mice, but was partially restored in Akita AgtRT KO mice. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) expression was lower in Akita AgtRT KO mice than in Akita mice. Urinary glucose excretion was higher in Akita AgtRT KO mice than in Akita mice. Conclusions: Deletion of Agt in RT decreased hyperglycemia, glomerular hyperfiltration, ACR, kidney injury, and SGLT2 expression in Akita mice, demonstrating that inactivation of the intrarenal RAS attenuates DKD progression, at least in part, via down-regulation of SGLT2 expression. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».