Reclassification of Genetic Diagnoses: Need for Structure in Re-Evaluation of Genetic Findings
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Constant advances and emerging data in genomic medicine causes classification of genetic findings to be dynamic. In kidney disease (KD) alone, the number of single gene disorders are increasing, with over 600 genes described thus far. Genetic variant pathogenicity is classified according to the American College of Medical Genetics (ACMG) guidelines. Although the ACMG guidelines provide a classification with >95% certainty, variants of unknown significance (VUS), which do not have enough information to classify, may be reclassified when more information becomes available. The ACMG guidelines suggest that all new data should be incorporated into the genetic evaluation as it becomes available. This includes, but is not limited to, any new patient specific clinical information, family data, and population and case data in the literature. Currently, there are no protocols guiding when and how often to reevaluate genomic data. We present a case which highlights the importance of periodic genetic re-evaluation in a living donor post kidney donation. Case Description: A 45-year-old female donated her left kidney as a nondirected altruistic donor. At the time of donor assessment, her creatinine was normal (60-70mmol/L), however, she had persistent microscopic hematuria. Given a positive family history of KD in a maternal uncle, genetic testing was performed. This revealed a variant of unknown significance (VUS) in COL4A4 c.3307G>A, p.G1103R. Since a VUS is not considered a clinically actionable finding, she elected to proceed with donation. Unfortunately, 5-years post-donation, she had progressive rise in creatinine (125 umol/L). An updated pedigree analysis now revealed that two of her children had developed KD and hearing impairment, prompting reanalysis. New clinical data and additional data in literature supported pathogenicity of this variant warranting reclassification to pathogenic, supporting a familial diagnosis of Alport Syndrome. Discussion: We show that reevaluation of patient genomics can lead to reclassification of previously identified variants, which can have significant clinical implications for the patient and at-risk family members. This case highlights both the importance of reanalysis of genomic data and the clinical implications of establishing a genetic diagnosis for family screening and decision making for transplants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,037 | 0,150 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,008 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,002 |
| Communication savante | 0,005 | 0,007 |
| Science ouverte | 0,005 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».