The Polygenic Burden of Rare Variants Predicts Onset of CKD in the UK Biobank
Notice bibliographique
Résumé
Background: Genetic contributors to chronic kidney disease (CKD) have been explored through monogenic mechanisms by rare mutations and polygenic mechanisms through the aggregate impact of many small-effect common variants. In this work, we test whether a polygenic burden of rare variants across numerous genes contributes to CKD by constructing a rare variant polygenic risk score (rvPRS). Methods: We first conducted a discovery exome-wide association study (ExWAS) of rare protein-truncating variants with a calculated severe CKD phenotype based on eGFR below 30 ml/min/1.73m2 using a discovery set of 834 cases and 147,855 British European controls in the UK Biobank (UKB). After excluding known Mendelian CKD genes, an rvPRS was constructed of 124 nominally significant (P<0.05) risk genes associated with severe CKD. As such, the effect conferred through rvPRS124 would not be driven through underlying monogenic mechanisms. We then tested the predictive power of rvPRS124 using a validation set consisting of 688 independent CKD events in the UKB. Results: In the validation set, rvPRS124 conferred a 21% increase in hazard for incident CKD onset with one rare protein-truncating allele (HR=1.21; 95%CI, 1.01-1.46; P=0.045) after adjusting for age, sex, the first 5 principal components of ancestry, and pertinent clinical risk factors including obesity, myocardial infarction, and smoking. Individuals with 2 or more rvPRS124 alleles (N=1,352) had a 10-fold increase in hazard for CKD onset compared to individuals with no rvPRS124 variants (HR=10.0, 95% CI, 2.5-39.4; P=1.3 x 10-3). No single gene in rvPRS124 replicated an association with CKD after adjusting for multiple hypothesis testing (P<4x10-4; 0.05/124), which emphasizes the importance of rare variant polygenic mechanisms underlying CKD. Lastly, through 1000 permutations of random gene sets, we show that the association of rvPRS124 with CKD was specific to the selected genes used to construct the score and not solely due to the gene count (P<0.05). Conclusions: Using the UKB, we demonstrate a cumulative impact of rare proteintruncating variants in genes not known to have monogenic effects on CKD. An omnigenic score, incorporating established clinical risk factors and both Monogenic and common variant polygenic effects, should also include the polygenic burden of rare variants in non-Mendelian CKD-related genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».