Role of KIM-1 and TBX1 in AKI to CKD Transition
Notice bibliographique
Résumé
Background: Acute kidney injury (AKI) affects 20% of hospitalized patients. The most common cause is renal ischemia-reperfusion injury (IRI). Patients who survive mild-to-moderate AKI often have complete renal recovery, but severe AKI can progress to the development of chronic kidney disease (CKD). Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) is a transmembrane receptor expressed by proximal tubular epithelial cells (PTECs) during injury. Notwithstanding that, severe AKI leads to persistent KIM-1 expression and drives renal fibrosis. Using microarray analysis, we identified T Box-1/TBX1 as a potential KIM-1 regulated gene that may mediate its maladaptive effects during severe AKI. Methods: KIM-1+/+ and KIM-1-/- C57BL/6 mice were subjected to sevre unilateral ischemia reperfusion injury (UIRI) by clamping the renal artery for 55 minutes. Kidneys were isolated after 7 and 42 days of reperfusion to assess histology and, markers of injury and fibrosis. RNA sequencing of kidneys from the KIM-1+/+ and KIM-1-/- mice after 55 min UIRI was performed. In order to assess the fibrogenic potential of TBX1 in vivo, Tamoxifen-inducible PTEC-specific TBX1 knockout (TBX1ptKO) mice were generated. In vitro model for gain of TBX1 function was created by using primary PTECs isolated from murine cortical kidney subjected to biochemical and functional assays. Results: Compared to the ipsilateral kidneys from KIM-1-/- mice, the kidneys from KIM-1+/+ mice were markedly shrunken and fibrotic at 42 days after UIRI. We also observed a significant upregulation of mRNA encoding a panel of pro-inflammatory cytokines and growth factors at both 7 and 42 days after UIRI in KIM-1+/+ kidney compared to KIM-1-/- kidneys. Primary PTECs isolated only from KIM-1+/+ kidneys significantly increased the chemotaxis of Raw macrophages whereas KIM-1+/+ PTECs became arrested at the G2/M phase of the cell cycle, and adopted a senescent phenotype. Conditional silencing of KIM-1 was associated with a significant reduction in TBX1 expression at both mRNA and protein levels. TBX1 expression profile positively correlated with fibrosis in KIM-1+/+ mice exposed to severe IRI. TBX1 enhanced PTEC migration, acquisition of a senescence phenotype, production of extracellular matrix and profibrotic factors. Conclusions: Our results suggest that sustained KIM-1 expression following severe AKI may drive murine kidney fibrosis due to activation of TBX1. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».