Apabetalone Reduces Fibrotic Inflammatory and Calcific Factors in Renal Cells and Patient Plasma
Notice bibliographique
Résumé
Background: The BET protein inhibitor apabetalone downregulates the expression of genes involved in fibrosis, inflammation and calcification, processes that drive cardiovascular disease and kidney dysfunction. In the phase 3 BETonMACE trial, apabetalone reduced the risk of major acute cardiac event (MACE) by 50% in the subpopulation with CKD (eGFR<60) implying favorable effects on the kidney-heart axis. Here we examine effects of apabetalone on processes of nephropathy in human renal mesangial cells (MCs) and assess plasma proteomics in CKD subjects or controls. Methods: MCs were stimulated with TGF-β1, a pro-fibrotic cytokine, ± 1 to 25μM apabetalone. Gene expression was measured by real-time PCR, protein secretion by ELISA, smooth muscle actin (α-SMA) by immunofluorescence, collagen with picrosirius red, cell contraction in collagen gels and tissue non-specific alkaline phosphatase (TNAP) activity in biochemical assays. Plasma proteomics (Somascan 1.3) were evaluated in 8 CKD subjects (eGFR <30) and 8 controls after a 100mg dose of apabetalone. Ingenuity Pathway Analysis (IPA) analyzed upstream regulators. Results: In MCs, apabetalone downregulated TGF-β1 stimulated α-SMA gene expression up to 89% and abolished α-SMA stress fiber formation and cell contraction. Collagen deposition was reduced to unstimulated levels. mRNA and enzyme activity levels for TNAP, involved in calcification, were reduced up to 96%. Apabetalone countered TGF-β1 induced gene expression and protein secretion of key drivers of fibrosis and inflammation including thrombospondin, fibronectin, periostin, osteonectin and IL-6 (p<0.001 for all MC results). Plasma levels of these factors were reduced 12h after taking apabetalone specifically in CKD subjects. IPA predicted TGF-β1 pathway activation in CKD vs controls, and its inhibition after the dose of apabetalone. Conclusions: Through epigenetic regulation of transcription in MCs, apabetalone suppresses fibrotic, inflammatory and calcific factors associated with CKD. Plasma levels of fibrotic and inflammatory proteins were reduced specifically in CKD subjects. This may, in part, explain reduced MACE risk in the CKD subpopulation receiving apabetalone in BETonMACE, which will be further evaluated in future phase 3 trials. Funding: Commercial Support - Resverlogix Corp.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».