CXCL12 and WNT5A Control Nephron Number in the Normal and Hypodysplastic Kidney
Notice bibliographique
Résumé
Background: Renal hypodysplasia, defined by abnormally small kidneys with low nephron number and expanded stromal tissue, is the major cause of childhood renal failure. While molecular mechanisms controlling nephrogenesis have been elucidated, factors that control the number of nephrons is largely unknown and important as low nephron number is critical to kidney function in childhood and as an antecedent cause of adult-onset kidney and cardiovascular disease. Nephrons and stromal cells arise during embryonic development from Osr1-derived Six2+ and Foxd1+ progenitors, respectively. Previous work demonstrated that increased Hedgehog (Hh) signaling in Osr1+ kidney progenitor cells disrupts normal stromal patterning (Sheybani et al., 2018). Here, we investigate the functional contribution of the embryonic renal stroma in determining nephron number. Methods: Constitutive active Hh signaling in Foxd1+ stromal cells was generated by deletion of Ptch1, a Hh cell surface receptor, in a Cre-dependent manner. Compound mutant mice with Foxd1Cre-dependent deficiency of Cxcl12 or Wnt5a together with Ptch1, and mice with Foxd1Cre-dependent deletion of Cxcl12, were generated. Kidney tissue was analyzed by histology, single-cell (sc) and bulk RNA sequencing. Results: Stromal Ptch1-deficient kidneys exhibited renal hypodysplasia characterized by a 41% reduction in nephron number (P<0.01,n=4) and expansion of Foxd1-derived PDGFRB+ medullary stromal cells at E18.5. Complementary scRNA-seq and bulk RNA sequencing (n=3) identified increased expression of medullary stromal Cxcl12 (P<0.001) and Wnt5a (P<0.01) ligands. Foxd1Cre-dependent deficiency of Cxcl12 or Wnt5a together with Ptch1 rescued nephron number by 32% (P<0.001,n=4) or 31% (P<0.05,n=3), respectfully. Analysis of stromal Cxcl12-deficient kidneys demonstrated renal hypoplasia characterized by a 28% reduction in nephron number (P<0.01,n=4) at P4 due to impaired nephron epithelialization. Bulk RNA sequencing of stromal Cxcl12-deficient kidneys (n=3) showed dysregulation of genes associated with retinoic acid signaling, such as Crabp1/2 (P<0.01) and Aldh1a2 (P<0.05), and genes associated with Hippo signaling, such as Cdc42 (P<0.05) and Taz (P<0.05). Conclusions: Increased stromal Cxcl12 and Wnt5a signal non-autonomously to drive low nephron number in renal hypodysplasia. Stromal Cxcl12 functions physiologically to regulate nephron number. Funding: Government Support - Non-U.S.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».