High-Fat Feeding in Pkd1 RC/RC Mice Associates With Upregulation of Havcr1 and Immune Activation
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease (APDKD) is the most common inherited nephropathy worldwide and an important cause of end-stage renal disease. The effects of overweight on ADPKD are unclear, although recent clinical research suggests increased body mass index might be an independent risk factor for disease severity. In addition, high-fat feeding aggravated cystic disease in two orthologous mouse models of ADPKD, possibly in association with impaired fatty acid oxidation in the cystic epithelium. We explored the effects of a high-fat diet (HFD) in young Pkd1 RC/RC mice, a hypomorphic model of ADPKD characterized by slow progression of cystic disease similarly to human ADPKD. Methods: Since Pkd1 RC/RC mice exhibit sexual dimorphism, with females showing more severe cystic disease, we assigned 20 females and 20 males in a 1:1 ratio to either a HFD, with 60% of calories derived from fat, or a carbohydrate-rich “normal diet” (ND), with 10% of calories derived from fat. Mice were started on the diets at 2 months of age and sacrificed at 7 months of age. We then assessed kidney weight and volume, histology and histomorphometry, biochemistry, and gene expression. In addition to microarray analysis, we performed gene-set enrichment using Enrichr. Results: HFD compared to ND feeding associated with increased kidney volume (p<0.0001) and cystic index (p=0.001) in females, but it did not associate with reduced kidney function. In the kidneys of females fed a HFD compared to a ND, we identified: (1) upregulation of Havcr1 (FDR p=0.0009), a pro-inflammatory biomarker of renal tubular injury; (2) enrichment in pathways involved in innate and adaptive immunity, with a majority of these genes upregulated in our dataset; (3) enrichment in EP300 (adjusted p=8.7*10-21), a transcriptional co-activator of cell proliferation, which was upregulated in our dataset; (4) enrichment in PPARα (adjusted p=8.5*10-10), a major regulator of fatty acid oxidation, which was downregulated in our dataset; and (5) evidence of macrophage accumulation on immunohistochemistry (p=0.07). Conclusions: HFD feeding in female Pkd1 RC/RC mice aggravated the kidney cyst burden, in association with a transcriptomic profile suggesting early-stage inflammatory kidney injury and inhibited fatty acid oxidation. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».