Podocyte-Specific Deletion of SHP-1 Restored SUMOylation of Podocin and Reversed the Progression of Diabetic Kidney Disease
Notice bibliographique
Résumé
Background: Both clinical and experimental data suggest that podocyte injury is involved in the onset and progression of diabetic kidney disease (DKD). Although the mechanisms underlying the development of podocyte loss is not completely understood, critical structure proteins such as podocin have been shown to play a major role in podocyte survival and function. We have reported that SHP-1 (a protein tyrosine phosphatase) expression is increased in podocytes of diabetic mice and glomeruli of patients with diabetes. However, the contribution of SHP-1 in podocytes has not been investigated. Methods: Conditional podocyte specific SHP-1 deficient mice (Podo-SHP-1-/-) have been generated to evaluate the impact of SHP-1 on renal function (albuminuria and GFR) and kidney pathology. Deletion of SHP-1 was performed at 4 weeks of age (prevention group; prior to the onset of diabetes) and after 16 weeks of diabetes (reversibility group). Mice were euthanized at 24 weeks of age for renal function and histology assessment. Results: Elevated albuminuria and GFR seeing in the diabetic mice were preserved in the diabetic mice with specific podocyte ablation of SHP-1 at 4 weeks of age. Interestingly, late deletion of SHP-1 in podocytes after 16 weeks of diabetes also restored renal function and prevented kidney disease progression. Structural changes such as mesangial cell expansion, glomerular hypertrophy, GBM thickening, podocyte foot process effacement and podocyte loss induced by diabetes were also blunted and even reversed with deletion SHP-1 specifically in podocytes. Moreover, podocyte-specific deletion of SHP-1 at 4 weeks and 20 weeks of age prevented diabetes-induced expression of Coll IV, fibronectin, RhoA, and ROCK1, whereas it restored nephrin, podocin and TRPC6 expression. Mass spectrometry analysis revealed that SHP-1 reduced SUMO2 expression and is association with podocin which was also confirmed by immunoprecipitation and co-immunofluorescence in patients with diabetes kidney disease, while podocyte-specific deletion of SHP-1 allow to maintain podocin integrity and stability in a diabetic context. Conclusions: Our data uncovered a new role of SHP-1 in the regulation of cytoskeleton dynamics and slit diaphragm protein expression and stability, and specific deletion of SHP-1 contribute to preserve podocyte function and even reverse DKD progression. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».