Increased mTOR Signaling Secondary to a Human Integrin-Linked Kinase (ILK) Missense Variant Inhibits Nephrogenesis with Decreased ATP Generation
Notice bibliographique
Résumé
Background: Signaling pathways that control nephrogenesis are critical to our understanding of kidney health and disease. Previously, we demonstrated increased mTOR signaling in vitro by overexpression of a CAKUT-associated human missense variant (T173I) of Integrin-Linked Kinase (ILK), a key regulator of renal development. Here, we investigate the hypothesis that ILK-T173I disrupts renal development in vivo via dysregulation of mTOR signaling. Methods: mTOR signaling was analyzed in Ilk-T173I knock-in mice with Ilk-T173I replacing the WT Ilk allele. Morphogenic effects of Ilk-T173I on renal development were quantitated. Ureteric and non-ureteric cell populations were isolated by FAC sorting. Gene expression was analyzed by whole genome RNA microarray and qPCR. Cell proliferation and nephron maturation were evaluated by immunostaining and specific markers. Energy metabolism was characterized using the Seahorse assay. Results: Homozygous Ilk-T173I knock-in mice were characterized by a 13.6% decrease in nephron number (n=6, P=0.04), a 35.2% decrease in ureteric branching (n=5, P=0.006) and an 88% increase in mTOR signaling (n=3, P=0.01). Rapamycin treatment of Ilk-T173I-knock-in embryonic kidney explants rescued ureteric branching to normal levels. Genome-wide RNA expression analysis in Ilk-T173I-knock-in ureteric and nonureteric cell populations demonstrated elevated mTOR signaling in non-ureteric cells only. Ilk-T173I-knock-in non-ureteric populations expressed a 431% increase in Osr1 (n=3, P=0.002), a mesenchymal cell progenitor marker, and a 54% decrease in Lhx1 (n=3, P=0.04), a marker for maturing nephrons. Ilk-T173I knock-in embryonic kidneys demonstrated a 2075% increase in phospho-Histone H3-labeled cells (n=3, P=0.0005), an indicator of cell proliferation, in the ureteric, nephrogenic and stromal lineages, and a 16.1% decrease in the percentage of S-shaped bodies (n=4, P=0.01), the mature form of nephrogenic intermediates. Metabolic profile of Ilk-T173I-knock-in, non-ureteric cells exhibited a 17% decrease in both oxidative ATP production (n=3, P=0.04) and total ATP production (n=3, P=0.02). Conclusions: These data show that human Ilk-T173I variant impairs renal development in a mTOR-dependent manner, specifically acting within the non-ureteric cell population by increasing proliferation and disrupting maturation and cell metabolism. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».