A novel transmembrane <i>CXCR4</i> variant that expands the WHIM genotype-phenotype paradigm
Notice bibliographique
Résumé
Variants in the C-X-C motif chemokine receptor 4 gene (CXCR4) are associated with a rare autosomaldominant combined immunodeficiency, WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis) syndrome.1,2 The CXCR4/C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12) axis is a master regulator of immune cell bone marrow homing and egress 3-5 and B-cell development.6 Previously known pathogenic nonsense, frameshift, and missense variants identified in individuals with WHIM syndrome (CXCR4 WHIM ) have been localized to the intracellular C-terminal region of CXCR4, a G protein-coupled receptor.2 We describe 4 unrelated patients, designated P1 to P4, with variable clinical presentations including leukopenia, hypercellular bone marrow, recurrent infections, hypogammaglobulinemia, and susceptibility to human papillomavirus, harboring a novel heterozygous CXCR4 variant (c.250G>C; p.D84H), designated as CXCR4 D84H , in the second transmembrane domain of the receptor.We performed comprehensive ex vivo and in vitro functional characterization of cells harboring CXCR4 D84H in parallel with in silico molecular modeling to determine pathogenicity of the newly discovered variant.See supplemental Methods for detailed methods, including supplemental Table 1A-B.The studies were approved by institutional review board (IRB) of the respective institutions, including institutional review of Duke University (IRB number Pro00066839), Belarusian Research Center for Pediatric Oncology (IRB number 200809-RD), and University Medical Center Freiburg (IRB number 354/19).Table 1 and supplemental Table 2A summarize the clinical and laboratory characteristics and immunophenotyping data for P1 to P4.P1 is a female aged 40 years with plantar warts since childhood, recurrent vulvovaginal and anal dysplasia, and carcinoma in situ for 20 years.Cytopenia, including neutropenia, were first documented at age 15 years.She had Epstein-Barr virus in childhood from which she recovered and was
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».