Selective inhibition of Histone deacetylases reverses vascular remodeling and improves right ventricle function in pulmonary hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Funding Acknowledgements Type of funding sources: Public grant(s) – National budget only. Main funding source(s): Longfonds and CVON Background Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive fatal disease characterized by abnormal remodeling of pulmonary vessels, leading to increased vascular resistance and ultimately right ventricle (RV) failure. Disturbed BMPR2/TGFβ signaling is a driver of disease progression. Inhibition of Histone deacetylases (HDACs) using small molecule inhibitors attenuated vascular remodeling, however, they worsened RV function in animal models of PAH. Objectives The aim of this study is to validate if the selective HDAC inhibitor Quisinostat reverses pulmonary vascular remodeling and improves RV function. Methods and results We found that protein levels of HDAC1 are increased in the lungs of PAH patients. Treating microvascular endothelial cells (MVECs) and smooth muscle cells of PAH patients with Quisinostat significantly decreased TGF-β signaling and strongly decreased cell proliferation and the levels of inflammatory cytokines. In the MCT-shunt and Sugen Hypoxia rat models of severe angioproliferative PAH, Quisinostat reversed abnormal vascular remodeling and improved RV function. Furthermore, Quisinostat could be combined safely with the contemporary PAH standard of care. Finally, Quisinostat improved the RV function in rats with RV pressure load induced by pulmonary artery banding, and no systemic or cardiotoxic effects were observed. Conclusions Our data demonstrate that selective inhibition of HDACs reverses pulmonary vascular remodeling and improves RV function. These data support the establishment of a clinical trial with Quisinostat in patients with PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».