Local delivery of accutox® synergises with immune-checkpoint inhibitors at disrupting tumor growth
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The Accum ® platform was initially designed to accumulate biomedicines in target cells by inducing endosomal-to-cytosol escape. Interestingly however, the use of unconjugated Accum ® was observed to trigger cell death in a variety of cancer cell lines; a property further exploited in the development of Accum ® -based anti-cancer therapies. Despite the impressive pro-killing abilities of the parent molecule, some cancer cell lines exhibited resistance. This prompted us to test additional Accum ® variants, which led to the identification of the AccuTOX ® molecule. Methods A series of flow-cytometry and cell-based assays were used to assess the pro-killing properties of AccuTOX ® along with its ability to trigger the production of reactive oxygen species (ROS), endosomal breaks and antigen presentation. RNA-seq was also conducted to pinpoint the most prominent processes modulated by AccuTOX ® treatment in EL4 T-cell lymphoma. Finally, the therapeutic potency of intratumorally-injected AccuTOX ® was evaluated in three different murine solid tumor models (EL4, E0771 and B16) both as a monotherapy or in combination with three immune-checkpoint inhibitors (ICI). Results In total, 7 Accum ® variants were screened for their ability to induce complete cell death in 3 murine (EL4, B16 and E0771) and 3 human (MBA-MD-468, A549, and H460) cancer cell lines of different origins. The selected compound (hereafter refereed to as AccuTOX ® ) displayed an improved killing efficiency (~ 5.5 fold compared to the parental Accum ® ), while retaining its ability to trigger immunogenic cell death, ROS production, and endosomal breaks. Moreover, transcriptomic analysis revealed that low dose AccuTOX ® enhances H2-K b cell surface expression as well as antigen presentation in cancer cells. The net outcome culminates in impaired T-cell lymphoma, breast cancer and melanoma growth in vivo especially when combined with anti-CD47, anti-CTLA-4 or anti-PD-1 depending on the animal model. Conclusions AccuTOX ® exhibits enhanced cancer killing properties, retains all the innate characteristics displayed by the parental Accum ® molecule, and synergizes with various ICI in controlling tumor growth. These observations will certainly pave the path to continue the clinical development of this lead compound against multiple solid tumor indications. Graphical Abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».