<i>CHRFAM7A</i> overexpression in human iPSC-derived Interneurons dysregulates α7- nAChR surface expression and alters response to oligomeric β-amyloid peptide
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The α7 neuronal nicotinic receptor (α7-nAChR) gene, CHRNA7 , is widely expressed within the brain and at the periphery. It plays various important roles in cognition and immune functions. Decreased expression of α7-nAChR has been associated with Alzheimer’s disease (AD) triggered by the accumulation of the 42-amino acid beta-amyloid peptide (Aβ 1-42 ). The interactions of this peptide with α7-nAChR may represent a pivotal mechanism that is involved in pathogenesis of AD. The regulation of CHRNA7 is a complex process. Normal function of α7-nAChR in mammalian cells requires the co-expression of chaperone proteins such as RIC3 and NACHO which facilitate the formation of cell surface receptors. In humans, CHRNA7 regulation also involves the specific chimeric CHRFAM7A gene product dupα7, which may assemble with α7 subunits and lead to dominant negative regulation of α7-nAChR function. To further elucidate the complex interplay between CHRFAM7A gene product (dupα7), α7-nAChRs and Aβ 1-42 , we used human induced pluripotent stem cells (iPSC)-derived interneurons (INs). Four iPSC lines were analyzed for the presence of CHRFAM7A copies. Among them, a cell line with a null genotype was selected for the lentiviral overexpression of CHRFAM7A . Our data show that overexpression of CHRFAM7A led to a reduction in the surface detection of α7-nAChR ligand binding sites in iPSC-derived INs. INs expressing the α7-dupα7 subunit (α7-dupα7-INs) exhibited lower levels of RIC3 and NACHO. Upon agonist treatment by nicotine, an up-regulation of α7-nAChR ligand binding sites was observed in α7-dupα7-INs as compared to non-transduced INs (α7-INs). At low levels of Aβ treatment, α7-INs displayed a significant reduction in production of reactive oxygen species (ROS), while high levels resulted in a slight increase. In contrast, α7-dupα7-INs exhibited lower baseline levels of ROS that remained unaltered by Aβ treatment. ROS are known to exacerbate AD pathogenesis. We hypothesize that such effects may also be triggered by α7-dupα7-INs in the brain of patients. Further investigations are currently undertaken to confirm this hypothesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».