LKB1 biology: assessing the therapeutic relevancy of LKB1 inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Liver Kinase B1 (LKB1), encoded by Serine-Threonine Kinase 11 (STK11), is a master kinase that regulates cell migration, polarity, proliferation, and metabolism through downstream adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and AMPK-related kinase signalling. Since genetic screens identified STK11 mutations in Peutz-Jeghers Syndrome, STK11 mutants have been implicated in tumourigenesis labelling it as a tumour suppressor. In support of this, several compounds reduce tumour burden through upregulating LKB1 signalling, and LKB1-AMPK agonists are cytotoxic to tumour cells. However, in certain contexts, its role in cancer is paradoxical as LKB1 promotes tumour cell survival by mediating resistance against metabolic and oxidative stressors. LKB1 deficiency has also enhanced the selectivity and cytotoxicity of several cancer therapies. Taken together, there is a need to develop LKB1-specific pharmacological compounds, but prior to developing LKB1 inhibitors, further work is needed to understand LKB1 activity and regulation. However, investigating LKB1 activity is strenuous as cell/tissue type, mutations to the LKB1 signalling pathway, STE-20-related kinase adaptor protein (STRAD) binding, Mouse protein 25-STRAD binding, splicing variants, nucleocytoplasmic shuttling, post-translational modifications, and kinase conformation impact the functional status of LKB1. For these reasons, guidelines to standardize experimental strategies to study LKB1 activity, associate proteins, spliced isoforms, post-translational modifications, and regulation are of upmost importance to the development of LKB1-specific therapies. Therefore, to assess the therapeutic relevancy of LKB1 inhibitors, this review summarizes the importance of LKB1 in cell physiology, highlights contributors to LKB1 activation, and outlines the benefits and risks associated with targeting LKB1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».