Off-target autophagy inhibition by SHP2 allosteric inhibitors contributes to their antitumor activity in RAS-driven cancers
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant activation of RAS/MAPK signaling is common in cancer, and efforts to inhibit pathway components have yielded drugs with promising clinical activities. Unfortunately, treatment-provoked adaptive resistance mechanisms inevitably develop, limiting their therapeutic potential. As a central node essential for receptor tyrosine kinase-mediated RAS activation, SHP2 has emerged as an attractive cancer target. Consequently, many SHP2 allosteric inhibitors are now in clinical testing. Here we discovered a previously unrecognized off-target effect associated with SHP2 allosteric inhibitors. We found that these inhibitors accumulate in the lysosome and block autophagic flux in an SHP2-independent manner. We showed that off-target autophagy inhibition by SHP2 allosteric inhibitors contributes to their antitumor activity. We also demonstrated that SHP2 allosteric inhibitors harboring this off-target activity not only suppress oncogenic RAS signaling but also overcome drug resistance such as MAPK rebound and protective autophagy in response to RAS/MAPK pathway blockage. Finally, we exemplified a therapeutic framework that harnesses both the on- and off-target activities of SHP2 allosteric inhibitors for improved treatment of mutant RAS-driven and drug-resistant malignancies such as pancreatic and colorectal cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».