Discovery of a novel non-negative matrix factorization (NMF)-based homologous recombination deficiency (HRD) score and subsequent exploration in TALAPRO-2 (TP-2), a phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Notice bibliographique
Résumé
5021 Background: TP-2 (NCT03395197) demonstrated significantly improved radiographic progression-free survival (rPFS) in pts with mCRPC who received TALA + ENZA (n=402) vs PBO + ENZA (n=403). We discovered a novel NMF-based HRD score and used it to explore potential associations of HRD with efficacy in TP-2. Methods: The Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma (TCGA-PRAD) dataset was used to train a novel NMF-based HRD predictive score incorporating gene expression (RNA seq) and homologous recombination repair (HRR)12 genomic features (mutations possibly or probably damaging by PolyPhen, deleterious by SIFT, or shallow/deep deletion; HRR12 genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ATR, CHEK2, FANCA, RAD51C, NBN, MLH1, MRE11A, CDK12). A previously published composite HRD score incorporating genomic loss of heterozygosity, large scale transitions, and telomeric allelic imbalances (Knijnenburg et al. Cell Rep. 2018;23:239-254.e6) was used as the “original” HRD reference score. HRR12 genomic features in TCGA-PRAD were associated with higher original and predicted HRD scores. Two datasets were used to generate the HRD score for TP-2: a FoundationOneLiquid CDx (F1LCDx) dataset (Azad et al. ASCO 2023, #5056) of prospectively collected/retrospectively analyzed plasma samples (n=681) and a tumor transcriptomic dataset generated via HTG’s Oncology Biomarker Panel (with 10 additional genes implicated in PARPi sensitivity; n=304). This NMF-based HRD score was then applied to the evaluable TP-2 safety population (n=285). Predicted HRD scores for TP-2 were categorized as high (≥0.46 [median]) or low (
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».