Abstract B016: Discovering novel synthetic lethal relationships with large-scale cellular simulations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Synthetic Lethality (SL) is a compelling example of a large combinatorial space, with the number of (order-independent) pairwise combinations of human genes totaling approximately 400 million. When further considering higher-order combinations beyond pairs i.e. additional biomarkers that modulate the the efficacy of an SL pair, this space grows exponentially larger still. Understanding these higher-order combinations is crucial for the discovery of synthetic lethal pairs with better defined therapeutic windows and improved segmentation in clinical trials. As the size of this combinatorial space is far greater than can be searched by existing screening technologies, novel approaches are required to efficiently search this space and prioritize higher-order candidate SL combinations for screening. DeepOrigin is developing large-scale dynamical models of cellular systems to drive the in silico discovery of novel therapeutics across a range of diseases. These models can be simulated efficiently and in parallel, and are therefore ideally suited for searching large combinatorial spaces. We have applied our proprietary Cellular Simulation Pipeline to the problem of identifying higher-order combinations in Synthetic Lethality, so far predicting hundreds of novel synthetic lethal pairs. These pairs are currently being validated in vitro, and we present a selection of these results that demonstrate the utility of this approach. This approach could provide both novel therapeutic targets while providing additional stratification criteria for increased clinical study success. Citation Format: Oliver Purcell, Paul Lang, James Komianos, Nimi Vashi. Discovering novel synthetic lethal relationships with large-scale cellular simulations [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B016.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».