Abstract B026: Screening non-small cell lung cancer patient-derived organoids with epigenetic probes reveals PRMT5 as an oncogenic target
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality. Detection of drug actionable genetic alterations has made the standard systemic therapy to a more personalized one including targeted therapy and immune checkpoint blockade. Despite the initial response, majority of patients develop resistance to treatment. Therefore, understanding the mechanisms of resistance as well as discovering novel cancer targets is necessary. Resistance to therapies can be associated with an existing clone of tumor cells with genetic alteration, or the emergence of cells with epigenetic changes overcoming the treatment-induced stress. Therefore, investigating the epigenetic aberrations that occur in tumor cells may reveal novel targetable markers that can be of great clinical significance. Methods: Organoid models established from non-small cell lung cancer (NSCLC) patient surgical resections and pleural effusion were dissociated into single cells and plated in matrigel-coated 384-well plate. A panel of 32 NSCLC organoid models were treated with a library of 41 epigenetic probes (1uM) and a DMSO control over a period of 8 days. Cell titre glo assay was performed to measure cell survival. Results: Arginine methyl transferase protein 5 (PRMT5) inhibited the cell growth of large proportion of the NSCLC organoid models. LLY-283 showed the most significant effect, with 50% of all organoid models (16/32) treated with LLY283 showing ≥50% reduction in cell viability. Further testing with multiple concentrations of several PRMT5 inhibitors revealed models with differential responses to PRMT5 inhibition. To investigate the differential gene expression changes induced by PRMT5 inhibition, we performed RNA-sequencing on three PRMT5 inhibitor sensitive and three resistant organoid models. Ongoing analyses aim at identifying differentially expressed genes in sensitive and resistant models in response to PRMT5 inhibition, and pathway enrichment analysis to determine the differential mechanisms of response to PRMT5 inhibition. Conclusion: Epigenetic drug screening on a large cohort of NSCLC organoid models reveals PRMT5 as potential novel therapeutic target in NSCLC. Further correlative analysis with transcriptomic changes induced by the PRMT5 inhibitors may reveal biomarkers of response. Citation Format: Khadija Jafarova, Quan Li, Nikolina Radulovich, Geoffrey Liu, Ming S Tsao. Screening non-small cell lung cancer patient-derived organoids with epigenetic probes reveals PRMT5 as an oncogenic target [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B026.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».