Abstract B025: A genome-wide CRISPR screen identifies synthetic lethality of double-stranded RNA with BRCA1 loss
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Double-stranded RNAs (dsRNAs) are potent immunostimulatory nucleic acids of viral origin but also physiologically produced by mammalian cells. Recent studies demonstrated that elevating dsRNA levels, either exogenously through dsRNA mimetics like Polyinosinic-polycytidylic acid (pI:C) or endogenously through epigenetic modulation of retroviral elements, can elicit anticancer effects. In response to dsRNA, cells elicit a dual response consisting in Interferon (IFN) production and translational shutdown associated, in some cells, with cell death. These two responses are linked in a feed-forward loop in which induced cytokines themselves enhance dsRNA sensing by the death-inducing pathway, complicating our understanding of the cell-intrinsic mechanisms at play. The 2',5'-oligoadenylate synthetase (OAS)-RNASEL system is widely thought to be the main responsible for dsRNA-induced cell death, but it remains unclear how its activity leads to cell death. To elucidate these mechanisms, we decided to minimize the impact of interferon modulation by studying dsRNA-induced death in interferon-saturated conditions. We performed a genome-wide CRISPR screen for factors involved in dsRNA-induced death in our interferon-saturated conditions in HT29 cells. Pathway enrichment analysis of screen hits revealed that RNA surveillance, RNA Polymerase II Transcription Initiation, Mitochondrial translation and respiratory chain and DNA Repair genes have a protective role against dsRNA increase. In particular, we identifiedBRCA1 but not BRCA2 as a candidate hit. The differential sensitivity of BRCA1-KO cells was subsequently validated in cloncal populations. Ongoing research is aimed at validating this interaction in vivo models. Our work shed light on potential new mechanisms involved in dsRNA dependent cell death, revealing a connection with DNA damage and BRCA1. If confirmed, these findings may pave the way for the use of dsRNA mimetics, possibly in conjunction with immune checkpoint inhibitors, in the treatment of BRCA1-mutated tumors. Citation Format: Luca Mazzarella, Deborah Trastulli, Sara Galavotti, Gianluca Vozza, Veronica Pinamonti, Nunzia Zagaria. A genome-wide CRISPR screen identifies synthetic lethality of double-stranded RNA with BRCA1 loss [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B025.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».