Abstract B022: TEAD inhibition overcomes YAP/TAZ-driven resistance to RAS(ON) inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Acquired resistance poses a significant challenge to the long-term efficacy of RAS inhibitors in clinical settings (Awad et al, 2021). Genome-wide CRISPR screening efforts, conducted by us and others in the field, have identified key components of the Hippo pathway as major mediators of resistance to RAS inhibitors (Mukhopadhyay et al., 2023, Edwards et al., 2023). Specifically, the oncogenic transcriptional co-regulators YAP and TAZ, which require binding to the TEAD transcription factors to elicit their activity, have emerged as pivotal players in resistance mechanisms to MAPK pathway targeted therapies. In this work, we demonstrate that YAP overexpression is a driver of resistance to RAS(ON) multi-selective and RAS(ON) G12C-selective inhibitors. The YAP transcriptional signature is elevated in cells with acquired resistance to RAS(ON) inhibitors, and combination with TEAD inhibitors enhances their sensitivity to RAS(ON) inhibition. Notably, phosphoproteomics and imaging studies revealed that the YAP cytoplasmic retention mark is reduced upon treatment of cancer cells with RAS(ON) multi-selective inhibitor, leading to the translocation of YAP to the nucleus and its subsequent activation. Furthermore, a pan-TEAD inhibitor exhibits a high degree of synergy with RAS(ON) inhibitors in a panel of KRAS mutant cell lines in vitro. We are currently investigating the combination of RAS(ON) and TEAD inhibitors in vivo. Our studies support further investigation of combination strategies using RAS(ON) and TEAD inhibitors to mitigate the emergence of persister cells and overcome resistance to monotherapy. Citation Format: Vidyasiri Vemulapalli, Phuong Dinh, Mariela Moreno Ayala, Zheng Zhang, Mark Labrecque, Ida Aronchik, Jingjing Jiang, Mallika Singh, Elsa Quintana, Caroline Weller, David Wildes. TEAD inhibition overcomes YAP/TAZ-driven resistance to RAS(ON) inhibitors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B022.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».