Abstract PR002: Nimbolide targets RNF114 to induce the trapping of PARP1 and synthetic lethality in BRCA-mutated cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the tremendous success of PARP1 inhibitors (PARPi) for the treatment of BRCA mut tumors, intrinsic and acquired resistance to PARPi remains a critical challenge in the clinic. This is, at least in part, due to the incomplete understanding of the mechanism of action (MoA) of PARPi. Recent studies from both our lab and others have pointed to PARP1 trapping as a key determinant of the anticancer effects of PARP1 inhibitors (PARPi). However, the molecular underpinnings of PARP1 trapping are poorly understood. Here we performed a proteomics-based chromatin relocalization screen, and identified RNF114, as a PARylation-dependent, E3 ubiquitin ligase involved in DNA damage response. Upon sensing genotoxicity, RNF114 was recruited, in a PAR-dependent manner, to DNA lesions, where it targeted PARP1 for degradation. The blockade of this pathway interfered with the removal of PARP1 from DNA lesions, leading to profound PARP1 trapping. A unique feature of this pathway is its druggability. We showed that a natural product, nimbolide, inhibited the E3 ligase activity of RNF114 and thus caused PARP1 trapping. However, unlike conventional PARPi, nimbolide treatment induced the trapping of both PARP1 and PARylation-dependent DNA repair factors. The unique mechaism of action of nimbolide translated into its superior cytotoxicity against BRCA mut cancer cells, compared to regular PARPi. It is also able to potentially overcome intrinsic and acquired resistance to PARPi, both in vitro and in vivo. In collaboration with Dr. Tian Qin, we recently performed the first total synthesis of nimbolide via a pharmacophore-directed, late-stage coupling strategy. Using this method, we have obtained a large panel of novel nimbolide analogs with improved activity and drug-like properties. We have further garnered key SAR (structure-activity relationship) insights into nimbolide. These results point to the exciting possibility of translating nimbolide analogs into novel PARP1-targeting agents for the treatment of BRCA mut cancers. Citation Format: Peng Li, Yuanli Zhen, Chiho Kim, Zhengshuai Liu, Jianwei Hao, Heping Deng, Hejun Deng, Min Zhou, Xu-Dong Wang, Tian Qin, Yonghao Yu. Nimbolide targets RNF114 to induce the trapping of PARP1 and synthetic lethality in BRCA-mutated cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr PR002.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».