Abstract PR013: Detecting pairwise and higher-order antagonistic epistatic effects among somatic cancer genotypes to discover synthetic lethality
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The mutual exclusivity of somatic variants in cancer suggests that current somatic variants can exert antagonistic epistatic effects on the selection of new mutations, contributing to a complex landscape of evolutionary trajectories. However, quantifying pairwise and higher-order epistatic effects—which are essential to estimation of the trajectory of likely cancer genotypes—has been a challenge. We have developed a continuous-time Markov chain model that enables the estimation of mutation origination and fixation, dependent on somatic cancer genotype. We coupled the continuous-time Markov chain model with an approach that deconvolutes the underlying mutation rates and selection intensities across trajectories of oncogenesis. By elucidating the routes of variant evolution and the strengths of selective forces at play, our approach lays the groundwork for quantifying antagonistic epistatic effects of specific somatic genotypes. We applied our approach to report the variant mutation rates, selection intensities, and consequent substitution rates for lung adenocarcinoma, comparing smoker and nonsmoker tumor cohorts. We describe the distinct influences of smoking on underlying mutation rates and on physiology affecting the selective regime of lung tissue. Inference of the most likely routes of site-specific variant evolution, as well as estimation of the selection strength operating on each step along the route represents a key component for prioritization, development, and implementation of personalized cancer therapies that target synthetic lethality. Citation Format: Jorge A. Alfaro-Murillo, Krishna Dasari, Jeffrey P. Townsend. Detecting pairwise and higher-order antagonistic epistatic effects among somatic cancer genotypes to discover synthetic lethality [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr PR013.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».