Abstract B012: Predicting targetable paralog synthetic lethalities and functional redundancies in cancer genomes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Paralogs are prevalent in the human genome and are considered a rich source of synthetic lethality due to functional redundancy. For a cancer cell carrying a gene with Loss-Of-Function (LOF) mutation, inactivation of its paralog using gene editing can induce a selective decrease in viability, leaving normal cells that do not harbor the mutation unharmed. Previous studies have exploited this vulnerability of cancer genomes. However, the cancer-specificity of such synthetic lethality limits its application across different cancer types. Furthermore, the role of functional redundancy which can explain the cancer specificity has remained largely unexplored. In this study, we computationally predicted synthetic lethal paralogs along with mechanistically important functional redundancies between them in a cancer-specific manner. We applied our prediction method to publicly available data for an aggressive subtype of breast cancer called triple-negative breast cancer (TNBC), which lacks the expression key biomarkers and hence has the worst prognosis among other breast cancer subtypes. TNBC is characterized by the highest mutational load and the largest fraction of genome altered among the breast cancer subtypes providing a rich mutational landscape to identify LOF genes. Using the CRISPR inactivation screen data for cancer cell lines obtained from the Cancer Dependency Map (DepMap) project, we predicted sets of synthetic lethal paralogs that show a significantly greater viability decrease if a gene carries LOF and its paralog is inactivated, compared to the viability decrease due to the inactivation of only one of the paralogs. Consistent with previous findings of context-dependent synthetic lethality, we found that a relatively small fraction of TNBC-specific synthetic lethal paralogs overlapped with those found across other cancer types. To uncover the mechanistically important functional redundancies between paralogs, we analyzed the genomics and transcriptomics data from multiple sources: TNBC panel of primary tumors and patient-derived xenografts, Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), and the Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). The functional redundancies varied across cancer types based on (1) mutual exclusivity of LOFs, (2) backup compensation of deleterious mutations, (3) backup upregulation, and (4) dosage balance. Overall, our findings show a strong context-dependency of synthetic lethal paralogs and estimates of functional redundancy, emphasizing the importance of such cancer-specific predictions in identifying targetable paralog synthetic lethalities. Collectively, the computational method and sets of targetable paralogs are a unique resource for developing precision oncology therapeutic strategies against TNBC and other cancers more broadly. Citation Format: Rohan Dandage, Elena Kuzmin. Predicting targetable paralog synthetic lethalities and functional redundancies in cancer genomes [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B012.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».