Abstract IA008: Exploiting tumor selective vulnerabilities with structure based drug design
Notice bibliographique
Résumé
Abstract It is well appreciated that the integrity of both pluripotent and terminally differentiated cellular genomes is under constant pressure from damage provoked by cell-intrinsic and environmental factors. As such, defects in the cellular machinery preserving genomic integrity lead to the accumulation of variants that can promote cancer, but they also confer tumor-cell specific vulnerabilities that present synthetic-lethal therapeutic opportunities. The deepening mechanistic appreciation of tumor-selective pressure on DNA replication-fork fidelity, namely oncogene-induced replication stress, has provoked great interest in the prosecution of drug targets within the cellular machinery that otherwise supports replication fork stability. Poly (ADP-Ribose) glycohydrolase (PARG) is an enzyme with a unique role in the resolution of DNA damage repair and DNA replication fork restart through hydrolysis of Poly (ADP-ribose) (PAR) chains. IDE161 is a potent, selective small molecule inhibitor of PARG that is being developed as an anti-cancer therapeutic for patients with advanced or metastatic cancer harboring defects in homologous recombination repair. In culture, the accumulation of PAR chains upon PARG inhibition causes delayed repair of DNA breaks, replication stress and mitotic catastrophe in settings with collateral liabilities in DNA damage repair and/or replication fork stability. Genome-wide CRISPR-mediated fitness screens across multiple genetic backgrounds revealed strong synthetic lethal interactions of IDE161 with otherwise non-essential components of cellular machinery supporting base excision repair, homologous recombination repair and replication fork stability. In addition, evaluation of IDE161 antiproliferative activity across a panel of 350 molecularly characterized cancer cell lines returned a response profile that was only partially overlapping with that observed with PARPi and was enriched for models harboring vulnerabilities associated with replication stress and/or defects in DNA repair. Notably, many homologous recombination deficient (HRD) cell models display differential dependency on PARG activity vs PARP1/2 activity, suggesting PARG inhibition as a potential therapeutic strategy distinct from PARP inhibitors. In vivo assessment of IDE161 anti-tumor activity in CDX and PDX models mirrored these mechanistic relationships. A number of HRD PDX models displayed a superior response to IDE161 versus PARPi, including robust regressions selectively observed with IDE161 versus niraparib in BRCA2 altered ER+, HER2-breast cancers. Thus, IDE161 has potential as novel targeted therapy that exploits the synthetic lethal relationship between PARG and genomic instability, leading to selective anti-proliferative activity in tumors harboring defects in DNA repair and replication fidelity. Citation Format: Reeja Maskey, Diana Munoz, Megan Conway, Arjun Rao, Vidhya Nagarajan, Ivan Shabalin, Kelly Trego, Jonathan Ryan, Peter Teriete, Christian Frey, Josh Taygerly, Paul Barsanti, Claire Neilan, Jasgit Sachdev, Michael White. Exploiting tumor selective vulnerabilities with structure based drug design [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr IA008.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».