Abstract B002: POLB knockout is synthetic lethal with PARP inhibition leading to complete and durable responses in BRCA-mutant tumor xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the clinical benefit of PARP1/2 inhibitors (PARPi), which are FDA-approved for the treatment of certain BRCA-mutant cancers, many patients achieve incomplete disease control and develop progressive disease. Motivated by this clinical need, we utilized our CRISPR target discovery screening platform to identify novel targets that synergize with PARP inhibitor treatment. By conducting parallel screens in both BRCA-mutant and wildtype cells, we identified DNA polymerase beta (POLB) as a novel target that - when combined with PARPi - selectively kills BRCA-mutant lines while sparing normal cells. POLB knockout and cDNA rescue experiments using both BRCA1 and BRCA2-mutant isogenic cell lines further demonstrated that the catalytic activity of POLB is required for synthetic lethality with PARPi. Most strikingly, POLB knockout combined with sub-therapeutic doses of PARPi, led to profound tumor regression and prevented in vivo tumor regrowth, even after cessation of drug treatment. Mechanistically, POLB knockout is associated with increased single and double strand DNA breaks, accumulation of poly-ADP-ribose polymers, cell cycle arrest and apoptosis. Together, these results suggest that POLB inhibitors in combination with PARPi have the potential to drive deep and durable responses providing a novel therapeutic option for cancer patients with BRCA1/2-mutations. Citation Format: Madhavi Bandi. POLB knockout is synthetic lethal with PARP inhibition leading to complete and durable responses in BRCA-mutant tumor xenografts [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B002.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».