Abstract B005: Regulation of replication-induced PARP1/PARP2 activation by base excision repair: Implications for PARP and PARG inhibitor resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Acquired poly (ADP-ribose) polymerases (PARP)-inhibitor (PARPi) and/or poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG)-inhibitor (PARGi) resistance in BRCA1/2-defective tumors is common, emphasizing the need for identifying new targets. Protein poly ADP-ribosylation (PARylation) is a posttranslational modification of proteins catalyzed by PARP to form poly-(APD-ribose) (PAR) chains on itself and chromatin-associated proteins in response to DNA damage. Our study reveals that PARylation occurs in a replication-, PARP1-, and PARP2-dependent manner even in undamaged cells. Using proximity labeling, specifically Split-TurboID, we found that replication-dependent PARylation recruits the base excision repair (BER) factors XRCC1, POLB, APTX, and LIG3. These factors, in turn, suppress further PARylation. The BER factors XRCC1, POLB, APTX, or LIG3 promote PARPi and PARGi resistance as loss of these replication-associated BER (R-BER) factors re-sensitizes cancer cells to these inhibitors. Of interest, BRCA1 and BRCA2 localize with R-BER factors in undamaged cells. Lastly, XRCC1, POLB, APTX, and LIG3 depletion activate the S-phase checkpoint kinase CHK1, and targeting either this kinase or ATR under these conditions overcomes PARGi resistance in glioblastoma and ovarian cancer cells. In conclusion, our data highlight the crucial role of R-BER in protecting the cell during S-phase and propose a potential intervention strategy for resistant tumors. Citation Format: Md Ibrahim, Md Maruf Khan, Wynand P. Roos, Rasha Q. Al-Rahaleh, Faisal Hayat, Marie E. Migaud, Robert W. Sobol. Regulation of replication-induced PARP1/PARP2 activation by base excision repair: Implications for PARP and PARG inhibitor resistance [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B005.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».