Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naïve patients with myelofibrosis.
Notice bibliographique
Résumé
6502 Background: Pelabresib (PELA) is an oral, small-molecule, investigational BET inhibitor that aims to decrease expression of genes involved in MF. MANIFEST-2 (NCT04603495), a global, randomized, double-blind, Phase 3 study, investigated the efficacy and safety of PELA + ruxolitinib (PELA+RUX) vs placebo + RUX (PBO+RUX) in JAKi treatment-naïve patients (pts) with MF. Methods: Eligible pts had DIPSS score ≥ INT-1, platelet count ≥100 × 109/L, spleen volume ≥450 cm3, ≥2 symptoms with an average score ≥3 or total symptom score (TSS) ≥10 (MFSAF v4.0), peripheral blast count <5%, and ECOG PS ≤2. Pts were randomized 1:1. PELA or PBO was administered (QD for 14 consecutive days of 21) with RUX (BID for 21 days [1 cycle]). Primary endpoint was ≥35% spleen volume reduction from baseline (BL) (SVR35) at Week (Wk) 24. Secondary endpoints included absolute change in TSS and ≥50% reduction in TSS from BL (TSS50) at Wk 24, and safety. Other endpoints included hemoglobin (Hb) response (≥1.5 g/dL mean increase from BL without transfusions in the prior 12 wks), RBC transfusion number and bone marrow fibrosis (BMF). Results: As of Aug 31, 2023, 430 pts were randomized. At Wk 24, 65.9% (141/214) vs 35.2% (76/216) (p<0.001) of pts had an SVR35 response in the PELA+RUX vs PBO+RUX arms, respectively. SVR35 responders at any time were 80.4% (172/214) vs 50.0% (108/216); 80% (137/172) vs 63% (68/108) of responders reached SVR35 at Wk 12 scan; 83.7% (144/172) vs 79.6% (86/108) maintained response at cutoff. Mean change in absolute TSS was -15.99 (SE 1.028) vs -14.05 (SE 0.986) (p=0.0545), and TSS50 was 52.3% (112/214) vs 46.3% (100/216) (p=0.216) at Wk 24. There was a 2-fold difference in pts with both SVR35 and TSS50 with PELA+RUX (40.2% [86/214]) vs PBO+RUX (18.5% [40/216]). Hb response occurred in 10.7% (23/214) vs 6.0% (13/216) of pts, with differences in mean Hb levels maintained at 48 wks. In pts with anemia (Hb BL <10 g/dL), Hb response occurred in 16.4% (11/67) vs 14.1% (10/71). A total of 30.8% (66/214) vs 39.8% (86/216) of required RBC transfusion during the first 24 wks. BMF improvement ≥1 grade occurred in 38.5% (40/104) vs 24.2% (24/99) of pts (odds ratio 2.09; p=0.019). Of 426 pts evaluated for safety, the most common treatment-emergent AEs (≥20%) in the PELA+RUX vs PBO+RUX arms were anemia (43.9% vs 55.6% [Grade ≥3, 23.1% vs 36.4%]), thrombocytopenia (32.1% vs 23.4% [9% vs 5.6%]), platelet count decreased (20.8% vs 15.9% [4.2% vs 0.9%]), and diarrhea (23.1% vs 18.7% [0.5% vs 1.4%]). Updated results will be presented at the congress. Conclusions: PELA+RUX significantly and durably reduced splenomegaly, with a trend toward reduced TSS, and improved anemia and BMF at Wk 24 compared with PBO+RUX in JAKi treatment-naïve pts with MF, addressing key hallmarks of MF. Resultssupport a potential paradigm shift to combination therapy for MF. CH and JM contributed equally. Clinical trial information: NCT04603495 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».