Endogenous retrotransposable elements as a novel predictive biomarker of response to immunotherapy.
Notice bibliographique
Résumé
2628 Background: Non-coding DNA repetitive sequences such as the endogenous retrotransposable elements (EREs) can influence the transcription of adjacent genes and shape antitumor immune responses through viral mimicry. Here, we examine the role of EREs as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibition (ICI) in the phase II INSPIRE trial (NTC02644369). Methods: Baseline (B) and on-treatment (T) tumor samples from patients (pts) with advance solid tumors treated with pembrolizumab were retrospectively analyzed. Response was evaluated by RECIST 1.1; pts were classified as responders (R) (complete or partial response) or non-responders (NR) (progressive disease). ERE expression was analyzed by total RNA-seq in B and T samples. Differentially expressed EREs between R and NR were quantified by the TPM score (mean of normalized transcript per million values for upregulated ERE in a sample comparison) and its standardized Z score. For survival analysis, EREs were dichotomized into high or low expression based on median Z score values of R versus NR. CD8+ population was inferred by CIBERSORT of RNAseq data. Multivariable Cox regression models were used to assess PFS and OS. Results: 82/106 pts with median age 52y (21-80), 59% female, in 5 tumor cohorts (head and neck 16%, triple negative breast cancer 16%, ovarian 22%, melanoma 12%, and mixed tumor cohort 34%) were available for analysis after data QC. Of 82 pts, 14 (17.3%) were classified as R and 44 (54.3%) as NR. Differential ERE expression was observed between R and NR to pembrolizumab at baseline (B Z score 0.22 vs -0.21 p <0.001) and on-treatment (T Z score 1.12 vs -0.29 p <0.001). The upregulated EREs were LINE (32.2%), SINE (30.5%) and LTR (20.9%) at baseline; and LINE (15.9%) SINE (59.9%) and LTR (9.1%) on treatment. An elevated ERE expression was observed in T samples compared to B, in both R (Z score 0.48 vs -0.26 p=0.009) and NR (Z score 0.25 vs -0.31 p <0.001). A strong positive correlation between EREs TPM score of all ERE subgroups and CD8+ was seen when comparing B vs T samples of responders (R 0.79, p=0.006), while in NR a weak positive correlation was seen only in some ERE subgroups (Alu R=0.38, p=0.02; LINE R 0.35, p=0.03). Of 74 pts with survival data and median follow-up of 14 months (m) (2.3-76.8), median PFS and OS were 1.9m and 14m, respectively. Multivariable analysis including ERE expression, cohort, PD-L1 and TMB, showed higher ERE expression was associated with longer PFS (1.9m vs 10.1m, aHR 0.07, 95% CI 0.03-0.18, p <0.001) and OS (8.3m vs 22.6m, aHR 0.4, 95% IC 0.22-0.74; p=0.004). Long-term survivors (OS ≥60m) had higher ERE Z score vs pts with OS <60m (0.18 vs -0.15, p=0.03), and specifically SINE (p=0.02) and LTR (p=0.03) subgroups. Conclusions: Tumor ERE expression analysis between ICI responders and NR suggests an association between ERE upregulation and radiological response, PFS and OS during ICI treatment. Further validation studies are warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».