50-OR: Metabolic Dysfunction Attenuates D-dopachrome Tautomerase (DDT) Expression in the Heart—A Key Mechanism Exacerbates Myocardial Post-ischemic Injury
Notice bibliographique
Résumé
Metabolic abnormalities affect clinical recovery and long-term survival in patients with acute myocardial infarction, but the underlying mechanisms remain unclear. D-dopachrome tautomerase (DDT) in cardiomyocytes protects the heart from injury during hypoxia-ischemia in mice. Our present study found that metabolic dysfunction induced by high fat diet (HFD) was associated with reduced cardiac DDT expression and aggravated cardiac injury following ischemia-reperfusion. Supplementation of DDT prior to ischemia decreased post-ischemic injury in these hearts, suggesting that DDT reduction is an important mechanism regulating post-ischemic cardiac injury associated with metabolic dysfunction. Among all the major fatty acid species in HFD, high palmitic acid (PA) triggered the expression and activation of protease activated receptor 2 (PAR2), which upregulated the transcriptional factors, CREB1 and FOXO1 leading to downregulation of DDT expression in the heart. PAR2 stimulated ERK phosphorylation, thereby upregulating CREB1 phosphorylation. Attenuation of CREB by siRNA significantly decreased FOXO1 expression and accumulation in the nucleus, thereby reducing cardiac DDT expression. Accordingly, PAR2 deficient mice exhibited normal ERK and CREB phosphorylation and DDT levels in the heart following HFD and reversed cardiac function recovery following reperfusion. Overall, our data reveal for the first time a novel role for DDT in mediating myocardial ischemia-reperfusion injury associated with metabolic dysfunction. Disclosure L. Li: None. Y. Qi: None. N. Cui: None. L. Leng: None. H. Wu: None. R. Bucala: None. D. Qi: None. Funding This study was supported by National Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC: RGPIN-2017-04542) and Canadian Institutes of Health Research (CIHR Project Grant: PJT-156116).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».