A neural alternative splicing program controls cellular function and growth in Pancreatic Neuroendocrine tumours
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic neuroendocrine tumours (PanNETs) are a rare heterogeneous group of neoplasms that arise from pancreatic islet cells. The hormone secreting function of pancreatic neuroendocrine cells is altered in PanNETs, rendering these tumours functional or non— functional (secreting excessive or lower levels of hormones, respectively). Genome wide approaches have revealed the genomic landscape of PanNETs but have not shed light on this problematic hormone secretion. In the present work, we show that alternative splicing (AS) deregulation is responsible for changes in the secretory ability of PanNET cells. We reveal a group of alternative microexons that are regulated by the RNA binding protein SRRM3 and are preferentially included in mRNAs in PanNET cells, where SRRM3 is also upregulated. These microexons are part of a larger neural program regulated by SRRM3. We show that their inclusion gives rise to protein isoforms that change stimulus-induced secretory vesicles and their trafficking in PanNET cells. Moreover, the increased inclusion of these microexons results in an enhanced neuronal component in PanNET tumours. Using knock-down and splicing switching oligonucleotides in cellular and animal PanNET models, we show that decrease of the SRRM3 levels or even of the inclusion levels of the three most deregulated microexons can significantly alter the PanNET cell characteristics. Collectively, our study links secretory impairment and nerve dependency to alternative splicing deregulation in PanNETs, providing promising therapeutic targets for PanNET treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».