Integrative genomics identifies SHPRH as a tumor suppressor gene in lung adenocarcinoma that regulates DNA damage response
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Identification of driver mutations and development of targeted therapies has considerably improved outcomes for lung cancer patients. However, significant limitations remain with the lack of identified drivers in a large subset of patients. Here, we aimed to assess the genomic landscape of lung adenocarcinomas (LUADs) from individuals without a history of tobacco use to reveal new genetic drivers of lung cancer. METHODS: Integrative genomic analyses combining whole-exome sequencing, copy number, and mutational information for 83 LUAD tumors was performed and validated using external datasets to identify genetic variants with a predicted functional consequence and assess association with clinical outcomes. LUAD cell lines with alteration of identified candidates were used to functionally characterize tumor suppressive potential using a conditional expression system both in vitro and in vivo. RESULTS: We identified 21 genes with evidence of positive selection, including 12 novel candidates that have yet to be characterized in LUAD. In particular, SNF2 Histone Linker PHD RING Helicase (SHPRH) was identified due to its frequency of biallelic disruption and location within the familial susceptibility locus on chromosome arm 6q. We found that low SHPRH mRNA expression is associated with poor survival outcomes in LUAD patients. Furthermore, we showed that re-expression of SHPRH in LUAD cell lines with inactivating alterations for SHPRH reduces their in vitro colony formation and tumor burden in vivo. Finally, we explored the biological pathways associated SHPRH inactivation and found an association with the tolerance of LUAD cells to DNA damage. CONCLUSIONS: These data suggest that SHPRH is a tumor suppressor gene in LUAD, whereby its expression is associated with more favorable patient outcomes, reduced tumor and mutational burden, and may serve as a predictor of response to DNA damage. Thus, further exploration into the role of SHPRH in LUAD development may make it a valuable biomarker for predicting LUAD risk and prognosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».