The HUSH epigenetic repressor complex silences PML nuclear bodies-associated HSV-1 quiescent genomes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Herpes simplex virus 1 (HSV-1) latently infected neurons show multiple patterns in the distribution of the viral genomes within the nucleus, at least in mouse models. One of the major patterns is characterized by the presence of quiescent HSV-1 genomes trapped in promyelocytic leukemia nuclear bodies (PML NBs) to form viral DNA-containing PML-NBs (vDCP NBs). Using a cellular model reproducing the formation of vDCP NBs we previously showed that viral genomes are chromatinized with the H3.3 histone variant modified on its lysine 9 by tri-methylation (H3.3K9me3) a chromatin mark associated with transcriptional repression. Here we identify an essential role for the HUSH complex and its SETDB1 and MORC2 effectors in the acquisition of the H3K9me3 mark on the PML NBs-associated HSV-1 and in the maintenance of HSV-1 transcriptional repression. ChiP-seq analyses highlight the association of the H3K9me3 mark with the entire viral genome. Inactivating the HUSH-SETDB1-MORC2 repressor complex prior to viral infection results in a significant reduction of H3K9me3 on the viral genome, while the overall impact on the cellular genome is minimal, except for expected changes in families of LINE1 retroelements. Depletion of HUSH, SETDB1, or MORC2, relieves the repressive state of HSV-1 in infected primary human fibroblasts as well as human induced pluripotent stem cell-derived sensory neurons (hiPSDN). We discovered that the viral protein ICP0 induces MORC2 degradation via the proteasome machinery. This process is concurrent with ICP0 and MORC2 depletion capability to reactivate silenced HSV-1 in hiPSDN. Overall, our findings underscore the robust antiviral function of the HUSH-SETDB1-MORC2 repressor complex against a herpesvirus by modulating chromatin marks linked to repression, thus presenting promising avenues for novel anti-herpesvirus therapeutic strategies. Significance statement Herpes simplex virus 1 (HSV-1) is a major human pathogen, which remains latent in the trigeminal ganglia (TG) neurons of the infected individuals. Its reactivation is characterized by a variety of clinical symptoms the most severe ones being keratitis and herpesvirus encephalitis. The colonization of the CNS by the virus during the individual life is a well-known fact but the pathophysiological effects on neurons homeostasis are still underestimated. It is thus paramount to understand the molecular mechanisms that control HSV-1 latency and maintain the virus in a pseudo silent state.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».