Targeting myeloperoxidase to reduce neuroinflammation in X-linked dystonia parkinsonism
Notice bibliographique
Résumé
Although the genetic locus of X-linked dystonia parkinsonism (XDP), a neurodegenerative disease endemic in the Philippines, is well-characterized, the exact molecular mechanisms leading to neuronal loss are not yet fully understood. Recently, we demonstrated a significant increase in astrogliosis and microgliosis together with an increase in myeloperoxidase (MPO) levels in XDP post-mortem prefrontal cortex (PFC), suggesting a role for neuroinflammation in XDP pathogenesis. Here, we demonstrated a significant increase in MPO activity in XDP PFC using a novel specific MPO-activatable fluorescent agent (MAFA). Additionally, we demonstrated a significant increase in reactive oxygen species (ROS) in XDP-derived fibroblasts as well as in SH-SY5Y cells treated with post-mortem XDP PFC, further supporting a role for MPO in XDP. To determine whether increases in MPO activity were linked to increases in ROS, MPO content was immuno-depleted from XDP PFC [MPO(-)], which resulted in a significant decrease in ROS in SH-SY5Y cells. Consistently, the treatment with verdiperstat, a potent and selective MPO inhibitor, significantly decreased ROS in both XDP-derived fibroblasts and XDP PFC-treated SH-SY5Y cells. Collectively, our results suggest that MPO inhibition mitigates oxidative stress and may provide a novel therapeutic strategy for XDP treatment. Highlights: MPO activity is increased in XDP post-mortem prefrontal cortex.MPO activity is increased in cellular models of XDP.MPO increases reactive oxygen species (ROS) in vitro.Inhibiting MPO mitigates ROS in XDP.The MPO inhibitor, verdiperstat, dampens ROS suggesting a potential therapeutic strategy for XDP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».