Identification of Dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones as Cyclic Products of β-Amidomethyl Vinyl Sulfone Alphavirus Cysteine Protease Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Optimized syntheses of (E)-5-(2-ethoxyphenyl)-N-(3-(methylsulfonyl)allyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (RA-0002034, 1), a promising antiviral covalent cysteine protease inhibitor lead, were developed. The syntheses avoid the contamination of 1 with the inactive cyclic dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one 2, which is formed by the intramolecular aza-Michael reaction of the vinyl sulfone warhead under basic conditions and slowly at pH 7.4 in phosphate buffer. The pure cysteine protease inhibitor 1 could be synthesized using either modified amide coupling conditions or through the introduction of a MOM-protecting group and was stable as a TFA or HCl salt. Although acyclic 1 demonstrated poor pharmacokinetics with high in vivo clearance in mice, inactive cyclic 2 showed improved plasma exposure. The potential use of cyclic dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones as prodrugs for the acyclic β-amidomethyl vinyl sulfone warhead was demonstrated by GSH capture experiments with an analog of 2.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».