Phosphodiesterase 4D activity in acrodysostosis-associated neural pathology: too much or too little?
Notice bibliographique
Résumé
Members of the phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme family regulate the availability of the secondary messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and, by doing so, control cellular processes in health and disease. In particular, PDE4D has been associated with Alzheimer's disease and the intellectual disability seen in fragile X syndrome. Furthermore, single point mutations in critical PDE4D regions cause acrodysostosis type 2(ACRDYS2, also referred to as inactivating PTH/PTHrP signalling disorder 5 or iPPSD5), where intellectual disability is seen in ∼90% of patients alongside the skeletal dysmorphologies that are characteristic of acrodysostosis type 1 (ACRDYS1/iPPSD4) and ACRDYS2. Two contrasting mechanisms have been proposed to explain how mutations in PDE4D cause iPPSD5. The first mechanism, the 'over-activation hypothesis', suggests that cAMP/PKA (cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A) signalling is reduced by the overactivity of mutant PDE4D, whilst the second, the 'over-compensation hypothesis' suggests that mutations reduce PDE4D activity. That reduction in activity is proposed to cause an increase in cellular cAMP, triggering the overexpression of other PDE isoforms. The resulting over-compensation then reduces cellular cAMP and the levels of cAMP/PKA signalling. However, neither of these proposed mechanisms accounts for the fine control of PDE activation and localization, which are likely to play a role in the development of iPPSD5. This review will draw together our understanding of the role of PDE4D in iPPSD5 and present a novel perspective on possible mechanisms of disease.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».