Structural basis for autoantibody recognition of phosphatidylserine-[beta]2-glycoprotein I and apoptotic cells
Notice bibliographique
Résumé
The work described in this dissertation was undertaken to explore the nature of the autoantibody response in two antibody-mediated autoimmune diseases, systemic lupus erythematosus (SLE) and the antiphospholipid syndrome (APS). Mutant versions of a murine anti-DNA and anti-phospholipid autoantibody, 3H9, were constructed and expressed as recombinant single chain Fv (scFv) in Escherichia coli. Purified scFv were tested for binding to phosphatidylserine and to phosphatidylserine as a complex with [beta]2-glycoprotein I ([beta]2GPI) in ELISA, revealing that the 3H9 heavy (H) chain V gene encodes specificity for these antigens. Moreover, it was determined that higher affinity for phosphatidylserine-[beta]2GPI could be achieved by the introduction of arginine residues into the CDR1, CDR2, and FWR3 of the 3H9 H chain at positions previously shown to be important for DNA binding. Flow cytometric analysis of structurally diverse variants of 3H9 established that the autoantibodies preferentially recognize Jurkat cells in advancing stages of apoptosis as defined by positive binding of annexin V and staining with propidium idodide. Confocal fluorescence microscopy revealed that the scFv initially bind to the cell surface at positions that overlap with the binding of annexin V and that the binding of the scFv and annexin V begin to segregate as the cell undergoes blebbing. The segregation of binding was found to culminate in the exclusive localization of the scFv to surface blebs on the apoptotic cells, with annexin V bound to regions between adjacent blebs. The results of these experiments suggest that, in SLE, B cells that express Ig receptors reactive against phosphatidylserine bind to apoptotic blebs and may have implications for the processing of nuclear antigens and the regulation of immune tolerance to self.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».