Genotype–Phenotype Correlation in Neurofibromatosis Type 1: Evidence for a Mild Phenotype Associated with Splicing Variants Leading to In-Frame Skipping of NF1 Exon 24 [19a]
Notice bibliographique
Résumé
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is an autosomal dominant neurocutaneous disorder caused by loss-of-function variants in the NF1 gene. As of 20 November 2023, over 5000 distinct pathogenic or likely pathogenic variants have been reported in public databases. However, only a few NF1 genotype–phenotype correlations have been established so far. In this study, we present findings on 40 individuals with NF1, comprising 26 unrelated probands and 14 affected relatives, who carry one of nine NF1 heterozygous pathogenic splicing variants, all of which result in the in-frame skipping of exon 24 [19a] (NM_000267.3:r.3114_3197del, p.Asn1039_Arg1066del). These variants include c.3114-2A>G, c.3114-1G>A, c.3196A>G, c.3197G>A, c.3197G>T, c.3197+1G>A, c.3197+1G>T, c.3197+2T>C, and c.3197+3A>T. Among individuals with these variants, none exhibit externally visible plexiform neurofibromas, histopathologically confirmed cutaneous or subcutaneous neurofibromas, symptomatic spinal neurofibromas, or symptomatic optic pathway gliomas. The most prevalent, and sometimes sole, clinical feature observed in this cohort is multiple café-au-lait macules, with or without skinfold freckles: 85% and 60.5% of the individuals display six or more café-au-lait macules and freckles, respectively. In comparison to established NF1 genotype–phenotype correlations, these patients demonstrate highly similar clinical presentations to those associated with the NF1 pathogenic variant c.2970_2972del (p.Met992del), known for resulting in the mildest clinical features. Despite the generally mild phenotype, cognitive impairment, developmental delay, and/or learning difficulties are still observed in 33.3% of these patients, suggesting that learning challenges remain a prominent aspect of the phenotypic presentation in these individuals and necessitate specialized care. This newly established genotype–phenotype correlation will assist clinicians in improving the management of patients harboring NF1 exon 24 [19a] skipping variants and provide a new therapeutic target for NF1 treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».