Mechanistic Insights into Cyclodipeptide Formation by Cyclodipeptide Synthases: A Preliminary Exploration on Pathways and Catalytic Residues
Notice bibliographique
Résumé
Cyclodipeptide synthases (CDPSs) are enzymes that synthesize cyclodipeptides using two aminoacyl-tRNAs as substrates, but their mechanism remains unclear. This study aims to elucidate the mechanism of AlbC, a CDPS that produces cyclo(L-Phe-L-Phe). We employed small-model quantum mechanics (QM) calculations to propose an intrinsic pathway and molecular dynamics (MD) simulations to identify key catalytic residues involved in this process. The mechanism involves three main steps: activation of Ser37 and the first tRNAPhe to form a Phe-enzyme intermediate, binding of the second tRNAPhe to form a dipeptidyl enzyme intermediate, and intramolecular cyclization to yield the cyclodipeptide. Our QM calculations suggest that Ser37 can be activated through direct transfer of its hydroxyl proton to the O3’ atom of the first substrate. MD simulations highlight the roles of Gly35, Asn40, and His203 in stabilizing the Phe-enzyme intermediate, thus lowering the calculated intrinsic barrier. In the second step, the dipeptidyl enzyme intermediate is favored over the nucleoside intermediate and is stabilized by Asn40, Gln182, and His203 in the AlbC active site, where Gln182 may act as a catalytic base. Additionally, Asn159 and His203 contribute to lowering the significant energy barrier observed in QM calculations for intramolecular cyclization, with Glu182 potentially serving as a catalytic base during this process. Overall, our results support the roles of Asn40 and His203 throughout all mechanistic steps, while highlighting Glu182's involvement in the formation of the dipeptidyl enzyme intermediate and intramolecular cyclization steps. These insights can guide future enzymatic modeling studies of AlbC and potentially other CDPS enzymes using similar approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».