The oncofetal protein IMP1 regulates the transcriptomic landscape to drive early events in pancreatic cancer progression and growth
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background & Aims Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a dismal 5-year survival rate of 12% - the lowest of all malignancies. This is partially due to late diagnosis, as early stages of the disease, including the process of acinar to ductal metaplasia (ADM) are not presently detectable. Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein (IMP)1 is an oncofetal protein implicated in cancer progression. Here, we aimed to determine its role in the early stages of PDAC development and in the maintenance of the malignant phenotype. Methods IMP1 expression was analyzed in surgical PDAC specimens and in pancreatic tissue derived from KPC mice. Murine ductal organoids expressing the Kras G12D mutant were treated with the IMP1 inhibitor BTYNB and RNAseq performed. The function of IMP1 targets was analyzed in an ADM model and the effect of IMP1 silencing on the growth of PDAC cells was evaluated in vivo . Results We found high expression of IMP1 in precancerous lesions of human and murine PDAC, but not in the normal pancreas. Blockade of IMP1 function impeded murine ADM and ductal organoid growth and profoundly altered the transcriptional landscape of the organoids, reducing the expression of cytokine-cytokine receptor interactors, cell adhesion and cell invasion mediators such as Card11, Gkn3 , Il13ra2 , Mmp9 , and Vcam1 . Gastrokine-3 and IL-13 in turn, enhanced the ADM process. Finally, IMP1 silencing in PDAC cells inhibited their metastatic outgrowth in mice. Conclusions IMP1 is a master regulator of early events in PDAC progression and a potential biomarker and target for this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».