Untapped Potential of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors: Lessons Learned From the Real-World Clinical Homologous Recombination Repair Mutation Testing
Notice bibliographique
Résumé
Background: Testing for homologous recombination deficiency (HRD) mutations is pivotal to assess individual risk, to proact preventive measures in healthy carriers and to tailor treatments for cancer patients. Increasing prominence of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors with remarkable impact on molecular-selected patient survival across diverse nosologies, ingrains testing for BRCA genes and beyond in clinical practice. Nevertheless, testing strategies remain a question of debate. While several pathogenic BRCA1/2 gene variants have been described as founder pathogenic mutations frequently found in patients from Russia, other homologous recombination repair (HRR) genes have not been sufficiently explored. In this study, we present real-world data of routine HRR gene testing in Russia. Methods: We evaluated clinical and sequencing data from cancer patients who had germline/somatic next-generation sequencing (NGS) HRR gene testing in Russia (BRCA1/2/ATM/CHEK2, or 15 HRR genes). The primary objectives of this study were to evaluate the frequency of BRCA1/2 and non-BRCA gene mutations in real-world unselected patients from Russia, and to determine whether testing beyond BRCA1/2 is feasible. Results: Data of 2,032 patients were collected from February 2021 to February 2023. Most had breast (n = 715, 35.2%), ovarian (n = 259, 12.7%), pancreatic (n = 85, 4.2%), or prostate cancer (n = 58, 2.9%). We observed 586 variants of uncertain significance (VUS) and 372 deleterious variants (DVs) across 487 patients, with 17.6% HRR-mutation positivity. HRR testing identified 120 (11.8%) BRCA1/2-positive, and 172 (16.9%) HRR-positive patients. With 51 DVs identified in 242 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE), testing for variant origin clarification was required in one case (0.4%). Most BRCA1/2 germline variants were DV (121 DVs, 26 VUS); in non-BRCA1/2 genes, VUS were ubiquitous (53 DVs, 132 VUS). In silico prediction identified additional 4.9% HRR and 1.2% BRCA1/2/ATM/CHEK2 mutation patients. Conclusions: Our study represents one of the first reports about the incidence of DV and VUS in HRR genes, including genes beyond BRCA1/2, identified in cancer patients from Russia, assessed by NGS. In silico predictions of the observed HRR gene variants suggest that non-BRCA gene testing is likely to result in higher frequency of patients who are candidates for PARP inhibitor therapy. Continuing sequencing efforts should clarify interpretation of frequently observed non-BRCA VUS. World J Oncol. 2024;15(4):562-578 doi: https://doi.org/10.14740/wjon1820
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,018 | 0,030 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».