A kinome drug screen identifies multi-TKI synergies and ERBB2 signaling as a therapeutic vulnerability in MYC/TYR subgroup atypical teratoid rhabdoid tumors
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) is a rare, devastating, and largely incurable pediatric brain tumor. Although recent studies have uncovered 3 molecular subgroups of ATRTs with distinct disease patterns, and signaling features, the therapeutic profiles of ATRT subgroups remain incompletely elucidated. METHODS: We examined the effect of 465 kinase inhibitors on a panel of ATRT subgroup-specific cell lines. We then applied multiomics analyses to investigate the underlying molecular mechanism of kinase inhibitor efficacy in ATRT subgroups. RESULTS: We observed that ATRT cell lines are broadly sensitive to inhibitors of the PI3K and MAPK signaling pathways, as well as CDKs, AURKA/B kinases, and polo-like kinase 1. We identified 2 classes of multikinase inhibitors predominantly targeting receptor tyrosine kinases including PDGFR and EGFR/ERBB2 in MYC/TYR ATRT cells. The PDGFRB inhibitor, Dasatinib, synergistically affected MYC/TYR ATRT cell growth when combined with broad-acting PI3K and MAPK pathway inhibitors, including Rapamycin and Trametinib. We observed that MYC/TYR ATRT cells were also distinctly sensitive to various inhibitors of ERBB2 signaling. Transcriptional, H3K27Ac ChIPSeq, ATACSeq, and HiChIP analyses of primary MYC/TYR ATRTs revealed ERBB2 expression, which correlated with differential methylation and activation of a distinct enhancer element by DNA looping. Significantly, we show the brain penetrant EGFR/ERBB2 inhibitor, Afatinib, specifically inhibited in vitro and in vivo growth of MYC/TYR ATRT cells. CONCLUSIONS: Taken together, our studies suggest combined treatments with PDGFR and ERBB2-directed TKIs with inhibitors of the PI3K and MAPK pathways as an important new therapeutic strategy for the MYC/TYR subgroup of ATRTs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».