<scp>MRS2</scp> missense variation at Asp216 abrogates inhibitory Mg<sup>2+</sup> binding, potentiating cell migration and apoptosis resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mitochondrial magnesium (Mg 2+ ) is a crucial modulator of protein stability, enzymatic activity, ATP synthesis, and cell death. Mitochondrial RNA splicing protein 2 (MRS2) is the main Mg 2+ channel in the inner mitochondrial membrane that mediates influx into the matrix. Recent cryo‐electron microscopy (cryo‐EM) human MRS2 structures exhibit minimal conformational changes at high and low Mg 2+ , yet the regulation of human MRS2 and orthologues by Mg 2+ binding to analogous matrix domains has been well established. Further, a missense variation at D216 has been identified associated with malignant melanoma and MRS2 expression and activity is implicated in gastric cancer. Thus, to gain more mechanistic and functional insight into Mg 2+ sensing by the human MRS2 matrix domain and the association with proliferative disease, we assessed the structural, biophysical, and functional effects of a D216Q mutant. We show that the D216Q mutation is sufficient to abrogate Mg 2+ ‐binding and associated conformational changes including increased α‐helicity, stability, and monomerization. Further, we reveal that the MRS2 matrix domains interact with ~μM affinity, which is weakened by up to two orders of magnitude in the presence of Mg 2+ for wild‐type but unaffected for D216Q. Finally, we demonstrate the importance of Mg 2+ sensing by MRS2 to prevent matrix Mg 2+ overload as HeLa cells overexpressing MRS2 show enhanced Mg 2+ uptake, cell migration, and resistance to apoptosis while MRS2 D216Q robustly potentiates these cancer phenotypes. Collectively, our findings further define the MRS2 matrix domain as a critical Mg 2+ sensor that undergoes conformational and assembly changes upon Mg 2+ interactions dependent on D216 to temper matrix Mg 2+ overload.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».