Integrated Population Exposure–Response of Dolutegravir in HIV‐1 Supports Bridging of Clinical Response Influenced by Relevant Intrinsic and Extrinsic Patient Characteristics
Notice bibliographique
Résumé
Dolutegravir (DTG) is a human immunodeficiency virus type 1 (HIV‐1) integrase strand transfer inhibitor indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV‐1 infection in adults and pediatric subjects aged at least 4 weeks. The present work aimed to characterize the viral response based on a pooled analysis of exposure–response (E–R) from five studies in treatment‐experienced and integrase‐resistant (INI‐r) patients infected with HIV‐1. Importantly, model‐based simulations of the E–R relationships with DTG provided insight into the clinical relevance of known intrinsic (e.g., sub‐population with Q148‐driven integrase mutation) and extrinsic (food, enzyme inducers, and metal cation‐containing products) factors expected to influence the DTG E–R relationship. Model‐based post hoc exposure metrics (C min and C avg) were incorporated into a mechanistic population viral dynamic model describing the short‐term effect of DTG on log10 HIV‐1 RNA viral load over 8 or 10 days. In addition, the impact of DTG in combination with background ARTs on the 24‐week HIV RNA response was also assessed using logistic regression. There was good concordance between model‐based predictions and observed virologic response on day 10 and week 24. The E–R model‐based simulations exploring the potential impact of a higher dose (100 mg b.i.d.) of DTG in subpopulations experiencing exposure changes due to covariates did not show clinically relevant changes in virological response compared with the approved 50 mg b.i.d. clinical dose. Overall, our study confirmed the current recommendation of dolutegravir 50 mg b.i.d. in the integrase inhibitor‐resistant (INI‐r) population.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».