Development of a Crystallographic Screening to Identify Sudan Virus VP40 Ligands
Notice bibliographique
Résumé
) is a multifunctional protein responsible for the recruitment of viral nucleocapsids to the plasma membrane and the budding of infectious virions. In addition to its role in assembly, VP40 also downregulates viral genome replication and transcription. VP40's existence in various homo-oligomeric states is presumed to underpin its diverse functional capabilities during the viral life cycle. Given the absence of licensed therapeutics targeting the Sudan virus, our study focused on inhibiting VP40 dimers, the structural precursors to critical higher-order oligomers, as a novel antiviral strategy. We have established a crystallographic screening pipeline for the identification of small-molecule fragments capable of binding to VP40. Dimeric VP40 of the Sudan virus was recombinantly expressed in bacteria, purified, crystallized, and soaked in a solution of 96 different preselected fragments. Salicylic acid was identified as a crystallographic hit with clear electron density in the pocket between the N- and the C-termini of the VP40 dimer. The binding interaction is predominantly coordinated by amino acid residues leucine 158 (L158) and arginine 214 (R214), which are key in stabilizing salicylic acid within the binding pocket. While salicylic acid displayed minimal impact on the functional aspects of VP40, we delved deeper into characterizing the druggability of the identified binding pocket. We analyzed the influence of residues L158 and R214 on the formation of virus-like particles and viral RNA synthesis. Site-directed mutagenesis of these residues to alanine markedly affected both VP40's budding activity and its effect on viral RNA synthesis, underscoring the potential of the salicylic acid binding pocket as a drug target. In summary, our findings lay the foundation for structure-guided drug design to provide lead compounds against Sudan virus VP40.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».