Radiosynthesis of [ <sup>18</sup> F]brequinar for <i>in vivo</i> PET imaging of hDHODH for potential studies of acute myeloid leukemia and cancers
Notice bibliographique
Résumé
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), an enzyme that plays a critical role in the de-novo pyrimidine biosynthesis, has been recognized as a promising target for the treatment of diseases that involve cellular proliferation, such as autoimmune diseases and cancers. Pharmacological inhibition of human DHODH (hDHODH) that offers a potential therapeutic strategy for the treatment in adult subjects with acute myeloid leukemia (AML) has recently been supported by Phase I/II clinical trials for the treatment of patients with relapsed/refractory AML. To facilitate the development of optimized hDHODH inhibitors, the presence of an in vivo imaging probe that is able to demonstrate in vivo target engagement is critical and desirable. Brequinar is one of the most potent hDHODH inhibitors so far discovered. In this work, we compare the chemical design and radiosynthesis starting from either pinacole boronate p-nitrobenzyl ester (4) or tributylstannate (tin) p-nitrobenzyl ester (5), chosen for their suitability as a precursor to [18F]brequinar. We report here the design, synthesis, radiolabeling and characterization of [18F]brequinar, and a preliminary PET imaging study of DHODH in vivo. This study provides the strategies to create [18F]brequinar, the first hDHODH inhibitor PET radiotracer, which will facilitate its use as a tool (theranostics) for hDHODH drug development and for diagnosis and monitoring therapeutic efficacy in AML and cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».