Abstract 103: Acly Inhibition As A Novel Therapeutic Approach For Vascular Remodeling In Coronary Artery Disease
Notice bibliographique
Résumé
Coronary artery (CoA) disease (CAD) is characterized by neointimal hyperplasia (NH), which is driven by a cancer-like pro-proliferative phenotype of smooth muscle cells (SMCs). A metabolic shift towards glycolysis and changes in the epigenetic landscape contribute to this abnormal phenotype. ATP Citrate Lyase (ACLY) is an enzyme that plays a role in promoting the Warburg effect, lipid synthesis, and chromatin remodeling in cancer. However, its role in CAD remains unknown. We hypothesized that ACLY is upregulated in CAD and supports the abnormal phenotype of CAD-CoASMCs. To investigate this hypothesis, we measured ACLY expression in human distal coronary arteries and isolated CoASMCs from CAD patients. We found increased expression and activation of ACLY in CAD-CoASMCs, with preferential localization in the nucleus. Inhibition of ACLY using BMS-303141 or siACLY decreased CAD-CoASMCs proliferation and survival. ACLY inhibition also reduced glycolysis markers and increased mitochondrial respiration. Additionally, ACLY inhibition lowered cholesterol levels and lipid droplet accumulation in CAD-CoASMCs. Further analysis showed that ACLY promotes nuclear acetyl-CoA production, leading to acetylation of specific histone proteins and GCN5-mediated transcriptional activation of genes involved in cell cycle progression. The transcription factor FOXM1 appeared to mediate this genetic signature. In vivo , pharmacological inhibition of ACLY using BMS-303141 attenuated NH in a rat model of carotid injury (CI). SMC-specific Acly K.O mice were protected against CI-induced NH. Consistently, tamoxifen-induced SMC-specific Acly deletion mitigated NH in mice subjected to CI. The therapeutic effects were associated with reduced histone acetylation. To assess the translational potential of our findings, we tested the effects of ACLY inhibition on ex vivo human coronary artery and saphenous vein explants stimulated with growth factors cocktail. We found that ACLY inhibition prevent NH development, supporting the potential of ACLY as a therapeutic target. In conclusion, our study reveals that ACLY plays a critical role in vascular remodeling in CAD and its pharmacological inhibition may represent a novel avenue as therapeutic treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».