Pannexin-1 channel inhibition alleviates opioid withdrawal in rodents by modulating locus coeruleus to spinal cord circuitry
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Opioid withdrawal is a liability of chronic opioid use and misuse, impacting people who use prescription or illicit opioids. Hyperactive autonomic output underlies many of the aversive withdrawal symptoms that make it difficult to discontinue chronic opioid use. The locus coeruleus (LC) is an important autonomic centre within the brain with a poorly defined role in opioid withdrawal. We show here that pannexin-1 (Panx1) channels expressed on microglia critically modulate LC activity during opioid withdrawal. Within the LC, we found that spinally projecting tyrosine hydroxylase (TH)-positive neurons (LCspinal) are hyperexcitable during morphine withdrawal, elevating cerebrospinal fluid (CSF) levels of norepinephrine. Pharmacological and chemogenetic silencing of LCspinal neurons or genetic ablation of Panx1 in microglia blunted CSF NE release, reduced LC neuron hyperexcitability, and concomitantly decreased opioid withdrawal behaviours in mice. Using probenecid as an initial lead compound, we designed a compound (EG-2184) with greater potency in blocking Panx1. Treatment with EG-2184 significantly reduced both the physical signs and conditioned place aversion caused by opioid withdrawal in mice, as well as suppressed cue-induced reinstatement of opioid seeking in rats. Together, these findings demonstrate that microglial Panx1 channels modulate LC noradrenergic circuitry during opioid withdrawal and reinstatement. Blocking Panx1 to dampen LC hyperexcitability may therefore provide a therapeutic strategy for alleviating the physical and aversive components of opioid withdrawal.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».