Integrating <i>in silico</i> predictions with an engineered tissue assay identifies Perlecan as an age-perturbed re-quiescence cue for muscle stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Skeletal muscle regeneration is mediated by resident muscle stem cells that produce progeny to repair or recreate muscle. Critical to this function is the ability to transition between states of proliferation and quiescence. This balancing act is disrupted with age, leading to eroded regenerative capacity. Notwistanding, mechanisms by which the regenerating niche directs MuSCs return to the dormant state are largely unknown. Since single-cell RNAseq methods exclude the analysis of multinucleated cells, we generated single-nuclei RNAseq datasets of regenerating muscle to capture the full breadth of myogenic progression. With this, we uncovered new transition states between differentiating myocytes and syncytial multinucleated cells. Using cell communication inference tools, we highlighted receptor-ligand interactions between MuSCs and fusing nuclei. We leveraged a bespoke biomimetic 3D niche that induces MuSC quiescence, to filter the predicted interactions using a Cas9-based functional genomics approach. We found the proteoglycan Perlecan (Hspg2) promotes MuSC re-quiescence. Hspg2 silencing in vivo , during muscle regeneration, induced an aging-like phenotype and perturbed MuSC re-quiescence. Notably, the temporal profile and overall levels of Perlecan were altered with age. Exogenous supplementation with Endorepellin (truncated Perlecan) rescued MuSC decline following aged muscle regeneration, offering a new therapeutic target. Thus, coupling in silico predictions with a 3D in vitro assay followed by in vivo investigations revealed a previously inaccessible window of biology; that spatiotemporal coordination of MuSC re-quiescence is directed by fusing myonuclei.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».